Cẩm Tú Nam Ca lấy bối cảnh năm Nguyên Gia thời Lưu Tống, thiên hạ rối ren. Ly Ca (Lý Thấm) từ nhỏ đã mất cha mẹ và được sư phụ dạy dỗ rằng lý do khiến cha mẹ cô chết và thiên hạ bất ổn là vì Bành Thành Vương Lưu Nghĩa Khang (Tần Hạo) dung túng cho loạn thần, khiến cho dân chúng lầm than. Ly Ca cùng với các tỷ muội được sư phụ nuôi dưỡng, âm thầm liên thủ với Lục hộ quân Lục Viễn để ám sát Bành Thành Vương trong lễ mừng thọ của Tôn Thái Phi. Tuy nhiên, việc hành thích bị thất bại do Lục Viễn vì muốn thoát tội mà đã cho người giết hết các tỷ muội của Ly Ca, chỉ còn mình cô may mắn sống sót. Tỷ muội thân thiết A Nô đã trao cho Ly Ca một chiếc vòng tay trước khi hy sinh để bảo vệ cho Ly Ca, và nhờ chiếc vòng tay này, Ly Ca được Thẩm gia nhận định là cô con gái đã bị bắt cóc 18 năm trước. Ly Ca bắt đầu nuôi hận với Lục Viễn và tìm cách trả thù. Trong lúc điều tra Lục Viễn, cô vô tình quen biết với Tứ ca mà không biết rằng anh chính là Bành Thành Vương. Cùng chung mục tiêu Lục Viễn và cùng đồng hành trải qua nhiều biến cố, cả hai dần nảy sinh tình cảm với đối phương.
Giám quốc Bành Thành Vương Lưu Nghĩa Khang biết rõ dân chúng ai oán lầm than vì những gian thần gây rối loạn kỷ cương, muốn thay đổi thế cục nhưng sức mỏng lực yếu, không thể một mình chống lại thế lực hùng mạnh của Lục Viễn và Lục, nên đã nhịn nhục chờ thời cơ và âm thầm bày mưu. Bành Thành Vương quyết định liên hôn với Thẩm gia, một gia tộc có dòng dõi nhà tướng, trung thành với đế vương. Thẩm Ly Ca với thân phận đích nữ của Thẩm gia được lựa chọn để trở thành Trắc Vương Phi của Bành Thành Vương. Trong ngày đại hôn, Thẩm Ly Ca mưu đồ ám sát Bành Thành Vương nhưng phát hiện ra Bành Thành Vương chính Tứ ca, nên đã từ bỏ việc trả thù. Thẩm Ly Ca trở thành Ly phi, đồng hành hỗ trợ Bành Thành Vương đối mặt với những âm mưu trong cuộc chiến vương quyền, thay đổi cục diện triều chính.
Thời kỳ Lưu Tống Nguyên, thiên hạ đại nạn suy yếu. Giám Quốc Lưu Nghĩa Khang vây cánh chưa mạnh, vì để thay đổi thời cuộc Lưu Nghĩa Khang bước ra chốn giang hồ. Không hẹn mà gặp cô nương thiện lương chính trực Thẩm Ly Ca. Hai người liên hợp trừ hại Sĩ Tộc Lục Gia, tình cảm ngầm phát sinh. Để chống lại cường quyền, Lưu Nghĩa Khang hỏi cưới Thẩm gia, người này là Thẩm Ly Ca. Lưu Nghĩa Khang hoài bão thiên hạ muốn canh tân để yên dân, loại bỏ giới quý tộc, khuyến học cho phép dân thường thi cử làm quan ảnh hưởng đến lợi ích của giới quý tộc. Đối mặt với sự uy hiếp của giới quý tộc, phu phụ Thẩm Ly Ca ngoan cường chống lại, lại bị Tam đại gia tộc tấn công dồn dập, loạn trong giặc ngoài nối gót nhau tới. Lưu Nghĩa Khang bị buộc tới tuyệt cảnh. Thẩm Ly Ca thủy chung bầu bạn bên cạnh, giúp hắn cố gắng xoay chuyển tình thế...